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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

欧洲央行加息弦外有音******

　　欧洲央行加息弦外有音

　　□ 翁东辉

　　欧洲央行新一轮加息如期而至，当地时间2月2日召开的货币政策会议上欧洲央行宣布加息50个基点，并重申承诺3月份继续加息50个基点。从其加息决定及欧洲央行行长的讲话内容来看，传达了三大重要信息：欧洲央行仍然把抑制通货膨胀放在首要位置；货币紧缩政策远没有结束；对经济增长前景保持乐观。尽管如此，随着欧洲央行加息正在影响实体经济以及更高的价格对消费造成压力，欧洲央行偏向“鹰派”的加息和缩表政策有可能导致欧洲经济陷入滞胀，甚至陷入衰退，欧洲经济难言乐观，是否在二季度继续加息要打个问号。

　　欧洲中央银行当地时间2月2日召开货币政策会议，决定将欧元区三大关键利率均上调50个基点，并重申承诺在3月份继续加息50个基点。欧洲央行在当天公布的货币政策决定中说，自2月8日起，主要再融资利率、边际借贷利率和存款机制利率将分别上调至3.00%、3.25%和2.50%。

　　从2022年7月开始加息算起，欧洲央行已经连续4次大幅加息，累计加息250个基点。欧洲央行持续加息引起国际社会极大关注，市场反应不一。美欧货币及利率政策究竟会有什么样的调整？欧洲央行如何看待经济增长前景及通货膨胀趋势？这些是关系到全球经济复苏的大问题。

　　欧洲央行的加息决定及欧洲央行行长拉加德在新闻发布会上的讲话，传达了三大重要信息。

　　第一，加息在普遍预料之中，欧洲央行仍然把抑制通货膨胀放在首要位置。欧洲央行去年以创纪录速度连续加息，将关键存款利率提升至2.5%，预计在2023年夏季将达到3.5%的峰值。其目的只有一个，就是不惜代价扭转通胀快速攀升势头。事实上，尽管能源和食品价格仍然保持高位，但目前欧元区总体通胀趋于缓和。该行指出，将随时准备在其授权范围内调整其所有工具，以确保通胀在中期内恢复到2%的目标。

　　根据该行决议声明，鉴于潜在的通胀压力，欧洲央行打算在下次货币政策会议上评估其货币政策的后续路径，重点是将利率保持在限制性水平来降低通胀，并防范通胀预期持续上行的风险。

　　市场分析认为，欧洲央行今后可能会跟随美联储，采取更多渐进措施以在抑制通胀与保持经济增长之间实现平衡。但欧洲央行试图打消人们的降息猜测，坚持利率需要“以稳定的步伐显著上升”，但具体如何要在3月份会议上看形势再决定。

　　第二，货币紧缩政策远没有结束。继续加息的同时，欧洲央行还就如何缩减其5万亿欧元的债券投资组合提供了更多细节，重申3月至6月到期债务的每月上限为150亿欧元。此后的债务缩减规模还将随着时间的推移而确定。

　　同时，欧洲央行还打算在2月底之前继续对根据资产购买计划(APP)投资组合购买的到期证券的本金付款进行全额再投资。随后，APP投资组合将以有节制和可预测的速度下降，因为欧元体系不会再投资所有到期证券的本金支付。至于紧急抗疫购债计划(PEPP)，欧洲央行打算至少在2024年底之前将根据该计划购买的到期证券的本金进行再投资。

　　第三，对经济增长前景保持乐观。拉加德表示2022年底的经济增长数据令人鼓舞。根据欧盟统计局初步统计，欧元区2022年四季度GDP增长0.1%，与2021年同期相比增长了1.9%。预计欧元区 GDP2022年将增长3.5%，欧盟经济则平均增长3.6%。最新的领先指标，包括该地区企业的关键采购经理指数(PMI)调查，表明欧洲经济已经触及低点，未来经济扩张在望。

　　另外，欧洲央行对于通货膨胀趋势的判断值得重点关注。该行预计，今年1月份通胀率为8.5%，比12月份低0.7个百分点，下降的主要原因是能源价格再度大幅下跌。而且未来几年的能源价格将会持续下降。食品价格通胀指数小幅上升至14.1%，目前欧洲消费市场受过去能源和其他食品生产投入成本飙升的影响尚未消除。

　　欧盟统计局2月1日公布的初步统计数据显示，今年1月份不包括能源和食品在内的通货膨胀率将保持在5.2%左右，非能源工业产品的通胀率上升至6.9%，服务业通胀率下降至4.2%。其他潜在通胀指标也仍然很高。欧盟各成员国政府针对高能源价格对家庭进行补贴措施将在2023年继续发挥作用，有利于进一步抑制通胀，但是一旦补贴到期则会有反作用。潜在的通胀压力、缩减的财政措施和工资增长压力，是拉加德强调继续加息的主要原因。

　　尽管如此，随着欧洲央行加息正在影响实体经济以及更高的价格对消费造成压力，市场人士一直警告欧洲央行偏向“鹰派”的加息和缩表政策有可能导致欧洲经济陷入滞胀，甚至陷入衰退。拉加德等人也因此屡屡受到抨击和质疑。

　　今年，欧元区经济三重压力还将加大。一是乌克兰危机冲击欧洲供应链安全，欧洲产业仍然受能源短缺、成本上升的困扰；二是生产和消费信心不足，不仅居民消费需求受限，企业出口竞争力也在减弱；三是高通胀有可能持续，而货币紧缩政策将导致地区金融碎片化风险上升，欧洲债务危机或将重演。在这种情况下，欧洲经济难言乐观。反观欧洲央行的利率政策，是否在今年二季度继续坚持加息要打个问号。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）